杂志文摘|司美格鲁肽临床应用研究进展

司美格鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1 受体激动剂(glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA)，通过选择性结合并激动胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1，GLP-1)受体，降低胰高血糖素分泌，从而刺激胰岛素分泌[1]。

其广泛分布于胃肠道、胰腺、下丘脑、骨骼肌、肝脏、心血管系统等，以葡萄糖浓度依赖发挥作用。GLP-1RA可有效降低血糖，并能降低体重、血压和甘油三酯，适用于有胰岛素抵抗以及腹型肥胖的糖尿病患者[2-3]。当其作用于人体骨骼肌以及肝脏系统时，可以增加机体对葡萄糖的摄取，抑制葡萄糖的生成，降低血糖。

司美格鲁肽起初用于2型糖尿病患者的血糖控制。2017年12月5日，获得美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)批准上市。由于其在应用中展现出良好的心血管保护作用，2020年1月，FDA进一步批准其用于伴有心血管疾病的2型糖尿病患者。2021年4月， 获得中国国家药品监督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)批准上市，成为我国第一个降低血糖的同时降低心血管事件发生概率的药物，也是第一个可以皮下和口服给药的GLP-1RA，在片剂和注射剂中均具有高效GLP-1RA 的优点[4]。2021年6月，FDA批准其用于肥胖症的治疗。2024年6月，NMPA批准其注射液用于长期体重管理的上市申请，即用于对初始体重指数(body mass index，BMI)≥30kg/m2或27kg/m2≤BMI<30kg/m2且存在至少1种体重相关合并症的成人患者在控制饮食和增加体力活动的基础上的长期体重管理。司美格鲁肽对血糖的控制力较强，可保护并增强胰岛功能、降低心血管事件发生率，且不良反应较少，在2型糖尿病的治疗以及体重管理方面表现优异，为疾病的治疗提供了新思路。

1、引用文本

李宏羽，魏伟，王维波*.司美格鲁肽临床应用研究进展[J].中国合理用药探索，2024，21(10)：31-35.

2、摘要

近年来，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)已成为治疗2型糖尿病的热门药物，司美格鲁肽作为此类新兴治疗药物之一而备受瞩目。司美格鲁肽主要用于2 型糖尿病患者的血糖降低及超重患者的体重控制，与同类降糖药物利拉鲁肽、度拉糖肽相比，司美格鲁肽的血糖降低效果更加显著，可达到更好的减肥效果。其不良反应主要表现为轻度的胃肠功能紊乱，片剂与注射剂的不良反应差异较小。在经济性研究中，司美格鲁肽比同类药物表现出更好的成本控制效果。该药上市使用时间较短，加深药物认识和研究对临床安全用药具有重要意义。

3、关键词

司美格鲁肽；适应症；剂型；不良反应；经济性

1 司美格鲁肽的概述

司美格鲁肽是一种肽类物质，是利用基因重组技术从酵母细胞中合成的GLP-1类似物，由31个氨基酸肽骨架同脂肪酸侧链相连形成，在GLP-1的结构基础上进行了3个结构修饰。第4位的赖氨酸被精氨酸取代，第8位的氨基丁酸被丙氨酸取代，可以对抗二肽基肽酶的降解；第26位的赖氨酸可增强蛋白质之间的亲和力[5]。其与人GLP-1具有94% 的同源性，可选择性结合并激活GLP-1受体，刺激胰岛素的分泌，降低胰高血糖素的分泌，且可促进餐后50%~70%的胰岛素释放[6]。

2 司美格鲁肽相关适应症的研究

司美格鲁肽在糖尿病治疗中有较好的应用，能够有效控制患者的血糖水平。在体重管理方面也表现良好。

2.1 2型糖尿病

在SUSTAIN系列研究中[7]，司美格鲁肽和度拉糖肽的“头对头”临床试验结果显示，司美格鲁肽注射液治疗40周糖化血红蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)降低水平达1.8%，优于度拉糖肽；空腹血糖水平下降情况明显优于度拉糖肽；7点自测血糖的下降程度大于度拉糖肽；HbA1c水平达标患者比例达到79%，优于度拉糖肽；司美格鲁肽1.0mg降低舒张压的效果优于度拉糖肽1.5mg。每周1次使用的司美格鲁肽可以稳定降低全天的血糖水平，且无论高剂量还是低剂量，其使用后全天的血糖水平都比度拉糖肽更低、更稳定。

Ji等[8]在我国开展的SUSTAIN临床研究中，发现司美格鲁肽在糖尿病患者中降低HbA1c水平的能力较强，最高降低幅度可达1.8%，HbA1c的达标率最高达86.1%，并且其致患者低血糖的发生概率较低。在治疗过程中，司美格鲁肽可以提高2型糖尿病患者的β细胞反应水平，实现HbA1c水平的按需降低；且其可较好地将患者平均HbA1c水平降至7%以下。

SUSTAIN 8研究比较了在二甲双胍治疗基础上分别联用司美格鲁肽和卡格列净的疗效及安全性[9]。结果表明，治疗52周后，司美格鲁肽与卡格列净相比，HbA1c水平更低(-1.5%vs -1.0%，P<0.0001)，体重下降更多(5.3kg vs4.2kg，P<0.005)，且安全性较好。

以上研究均提示，司美格鲁肽在2型糖尿病的治疗方面表现优异，疗效优于同类GLP-1RA。相关研究的基本情况见表1。

2.2 体重管理

司美格鲁肽能通过降低食欲、减少高能量食物的偏好、减少胃酸分泌延缓胃排空、降低肠道蠕动等作用机制，起到控制患者体重的作用。与安慰剂相比，司美格鲁肽注射液2.4mg(即每周1次，持续20周)可将随意能量摄入量减少35%，且可使人的饥饿感和对食物的渴望程度下降更多，饱腹感更强，从而达到更好的饮食控制效果[10]。此外，胃肠道效应可能介导GLP-1RA对减肥的影响，但只有极小比例(<1%)的体重减轻是由恶心或呕吐造成的。Davies等[11]开展的随机、双盲、双模拟、安慰剂的Ⅲ期试验表明，在患有超重或肥胖和2型糖尿病的成人中，每周1次皮下注射司美格鲁肽2.4mg作为生活方式干预的辅助手段，在减轻体重方面明显比司美格鲁肽1.0mg或安慰剂更有效，较基线降低9.6%(比安慰剂高6.2%，比司美格鲁肽1.0mg高2.7%)；司美格鲁肽2.4mg组患者HbA1c降低1.6%，司美格鲁肽1.0mg组患者HbA1c降低1.5%，安慰剂组HbA1c降低0.4%；超过2/3接受司美格鲁肽2.4mg治疗方案的患者HbA1c达6.5%，甚至可达到更低的目标水平；69%的司美格鲁肽2.4mg组患者的基线体重至少下降5%(该体重减轻阈值具有统计学差异)；司美格鲁肽1.0mg组和安慰剂组分别为57%和28%。上述研究结果表明，司美格鲁肽2.4mg的治疗方案可以有效降低患者体重，是一种良好的减肥方案。

司美格鲁肽是目前已上市的减肥药物中体重减轻幅度较大的药物[12]，在68周时体重可减轻约15%，同时可以改善肥胖患者心血管危险因素和身体功能。该药的获批为患者提供了更多的体重管理选择，注射液使用时每次皮下注射2.4mg，每周用药1次。PIONEE研究提示[13]，司美格鲁肽与安慰剂相比可多减肥5%~10%，具有较好减肥效果。在应用药物时，设计标准生活方式，如低卡饮食、规律的体育运动等，可取得更好的减肥效果，停药后可能会出现体重回升。长期使用该药进行体重管理，可能会增加肥胖症管理的成本[14]。司美格鲁肽适用于有减肥需要的肥胖或伴超重的2型糖尿病患者，用药时配合生活方式的调整以及长期规律的体重管理计划可获得良好减肥效果。

此外，司美格鲁肽相关神经退行性疾病、心血管疾病、脂肪肝等方面的效果也在不断探索研究。

3 司美格鲁肽相关剂型的研究

3.1 司美格鲁肽注射液

GLP-1RA皮下注射制剂，如司美格鲁肽、利拉鲁肽、度拉糖肽、利司那肽、艾塞那肽在2型糖尿病的治疗方面均表现优异。在2021年美国糖尿病学会(American Diabetes Association， ADA)发布的《糖尿病诊疗标准》[15]中，推荐患者优先选择GLP-1RA注射作为治疗方案。

目前，国内上市的司美格鲁肽注射液用于2型糖尿病患者的血糖控制，除可以有效降低患者血糖水平外，还可以有效降低2型糖尿病患者心血管不良事件(如心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中)的发生风险。研究表明[16]，司美格鲁肽0.5mg和1.0mg剂量在降低HbAlc方面显著优于其他GLP-1RA；与其他口服降糖药物以及胰岛素类药物相比，司美格鲁肽可更大程度地降低HbAlc。目前，其注射液已被批准用于BMI≥30kg/m2(肥胖)或27kg/m2≤BMI<30kg/m2且伴有至少1种体重相关合并症(如高血糖、高血压、血脂异常等)成人患者的体重管理，且其半衰期较长，可达165h，因此可每周用药1次，极大地提高了患者依从性。

司美格鲁肽注射液起始剂量为每周1次，每次0.25mg；4周后剂量将增加至每周1次，每次0.5mg；在此剂量下治疗至少4周后，剂量增加至每周1次，每次1mg。1mg为推荐的每周每次最大剂量。可在一天中任意时间注射，每周注射1次，无需根据进餐时间用药。经皮下注射给药，可选择腹部、上臂或大腿，改变注射部位无需改变用药剂量。不可静脉注射或肌内注射。必要时可以更改每周给药日期，2次给药时间应至少间隔48h。调整给药日期后继续每周1次给药。若遗漏用药需在5天内尽快补用，若超过5天则跳过该次给药，在下次给药日正常用药，恢复每周1次的规律用药。

综上所述，与GLP-1RA同类药物相比，司美格鲁肽注射液在应用中有良好的表现，应用时需严格把控使用剂量并保证良好的用药依从性。

3.2 司美格鲁肽片

虽然注射治疗方案对患者有益，但仍有许多患者不愿接受皮下注射的治疗方式，而更愿意接受口服用药。因此，在司美格鲁肽注射剂批准2 年后，司美格鲁肽片作为第一个口服给药而开发的GLP-1RA，于2019年9月获得FDA批准上市，用于治疗成人2型糖尿病。

司美格鲁肽片适用于当饮食和运动不能有效控制血糖的2型糖尿病患者的附加联合治疗(与其他降糖药如胰岛素)或单药治疗(对二甲双胍不耐受的患者)[17]。

目前，我国上市的司美格鲁肽片用于2型糖尿病患者的血糖控制，单药治疗在合理的饮食以及运动调控基础上可以较好地改善患者血糖。起始剂量推荐为每次3mg，每日1次，持续服用30 天。在至少30天后维持剂量增加至每次7mg，每日1次，若效果不佳可将单次剂量上调至14mg。14mg为司美格鲁肽片的最大单次给药日剂量，目前对服用2片7mg规格片剂达到单次给药日剂量14mg的效果研究不足，此种用药方案不推荐使用。此外，司美格鲁肽片还可用于在饮食及运动调控基础上使用磺脲类药物和(或)二甲双胍治疗效果仍不理想的患者治疗。司美格鲁肽片与二甲双胍联用时，可维持二甲双胍剂量；与磺脲类药物联用时，可以考虑减少磺脲类药物剂量，以降低低血糖发生风险。

司美格鲁肽片在口服剂型的研发中，是用多肽与吸收增强剂共同配制，可局部升高pH值，有助于保护其免受胃中的蛋白水解酶降解，通过跨细胞途径促使其以浓度依赖性方式在胃上皮细胞中被吸收。相关研究表明[18]，其在胃中的吸收可能受胃内食物的影响，且患者空腹状态下服用药物的吸收水平较好，而进食状态下药物吸收较少或几乎不吸收。欧洲药品管理局(European Medicines Agency，EMA)推荐患者至少在服用司美格鲁肽片30min后，再饮水、进食或服用其他药物。若要达到较好的吸收效果，服用药物时水量不要超过120ml。

综上所述，司美格鲁肽片剂可弥补注射剂上市应用以来出现的部分不足，为药物需求群体提供了更多的选择。

4 司美格鲁肽的安全性研究

根据FDA药品不良反应数据统计，司美格鲁肽的不良反应主要包括胃肠系统疾病、免疫系统疾病、代谢及营养类疾病、眼器官疾病、心脏器官疾病、肝胆系统疾病、全身性疾病及给药部位反应、神经系统疾病等。其主要诱导轻度和短暂的胃肠道紊乱，主要包括恶心、腹泻、呕吐、腹痛、腹胀、便秘、消化不良、胃炎等，其次为代谢及营养类疾病和肝胆系统疾病，包括低血糖、食欲减退、胆石症。胃肠道系统不良反应是患者停用药物的主要原因。目前研究暂无司美格鲁肽增加胰腺癌和甲状腺癌风险的支持依据，但由于疾病发病率低，不良反应的发生是否与用药有关存在关联尚存在争议[19]。

司美格鲁肽片剂和注射剂在不良反应方面差异较小，皮下注射可能导致注射部位反应，口服片剂的一种重要副产物8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠在高剂量下可能有毒性。然而，人口服片剂时的体内副产物的有效浓度远低于在动物实验中观察到的引起恶心、腹泻的1.8g/(kg·d)的毒性剂量[20]。

相关研究提示[21]，司美格鲁肽片剂和注射剂的功效及安全性大致相似，皮下注射司美格鲁肽已被证实对心血管有益，而口服制剂尚未被证实，但心血管安全性已有证明[22]。

综上所述，司美格鲁肽在同类药物中安全性较好，但仍有一些待明确的不良反应，在用药过程中需密切监测可能发生的不良反应症状。

5 司美格鲁肽的药物经济性及用药选择

目前，司美格鲁肽2种制剂的疗效及安全性研究结果相对完善，患者可根据自身需求选择最适宜的剂型。在成本方面，司美格鲁肽片剂和注射剂的成本与效益尚未有明确的比较结果。但有研究表明[4]，与其他GLP-1RA相比，司美格鲁肽无论是短期还是长期治疗2型糖尿病的成本更低，表现更佳。

Jones等[23]关于每周1次使用司美格鲁肽注射液与每日1次使用利拉鲁肽治疗2型糖尿病的长期成本效益对比评估的结果显示，与利拉鲁肽相比，司美格鲁肽可减少糖尿病相关的并发症特别是心血管疾病的发生，从而降低用药成本。此外，与每日1次1.2mg利拉鲁肽用药方案相比，每周1次1mg司美格鲁肽用药方案可使患者在获得更好治疗效益的同时节省成本。

在我国的一项司美格鲁肽短期经济性研究中[24]，达到6项临床目标时司美格鲁肽注射液0.5mg的成本低于度拉糖肽注射液1.5mg。与甘精胰岛素注射液以及GLP-1RA度拉糖肽、利拉鲁肽和艾塞那肽相比，司美格鲁肽注射液经济性更优。基于不同国家数据进行的司美格鲁肽注射液的成本-效果研究显示[25]，与恩格列净和西格列汀相比，司美格鲁肽更具经济性。

对于可能由于患者对注射疼痛的恐惧、注射剂需冷藏保存以及医师对患者使用注射剂时依从性担忧等原因难以选择皮下注射而偏向于口服用药的患者来说，司美格鲁肽片是更合适的选择。口服时需以水(最多120ml)送服，并至少等待30min后再进食或服用其他药物。在使用注射剂时，每周1次的注射方案用药频率低、负担轻且较为方便，尤其对于一些同时服用多种药物的患者来说，选择皮下注射的周制剂可能会是更好的方案。

6 小结

司美格鲁肽为新兴GLP-1RA，其通过选择性结合并激动GLP-1受体，降低胰高血糖素分泌、刺激胰岛素分泌。现已上市的司美格鲁肽片剂和注射剂均具有优秀的血糖降低能力，对2型糖尿病的治疗有重要意义。此外，司美格鲁肽在减肥方面的表现也非常突出，尤其在肥胖人群的体重控制方面可以得到良好的应用。但在应用过程中出现的不良反应如轻度至中度和短暂的胃肠道紊乱、胆道疾病(胆石症)的风险增加等，需要引起重视。该药目前上市时间尚短，本研究文献数据有限，未来我们需要继续挖掘不良反应，为临床用药提供更好的指导。