保心、护肾，还能管理体重？GLP-1药物轻松实现“三重奏”

我们是否已经找到了一种能够同时控制血糖、减轻体重并保护心肾的利器？GLP-1受体激动剂的出现，似乎为这个长期困扰临床医生的难题带来了新的希望，小编将带领大家一览这些药物的疗效与安全性。

GLP-1药物的疗效与安全性：糖尿病与肥胖治疗新篇

2型糖尿病(T2D)和肥胖同时存在时，可显著增加患者心血管疾病(CVD)、慢性肾病(CKD)和代谢性肝病等并发症的风险。根据最新的流行病学数据，T2D患者的心血管事件发生率是非糖尿病患者的两倍，且在肥胖患者中，糖尿病的发病率也显著增加。尽管现有的治疗手段如口服降糖药和胰岛素等在短期内能够改善血糖控制，但在长期疗效、体重管理和心血管及肾脏保护方面的效果仍然有限，导致许多患者在治疗过程中面临疗效不足和副作用的困扰。

当前，虽然GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)因其在血糖控制和体重减轻方面的双重作用而受到关注，但对于其长期安全性和疗效的研究仍显不足。尤其是在肥胖患者中，GLP-1RA的应用尚未得到充分验证，相关的临床数据和研究结果仍存在空白。此外，随着新型GLP-1RA的不断开发，如何评估这些药物在不同人群中的风险与益处，以及它们在代谢性疾病治疗中的潜在作用，成为了亟待解决的关键问题。

2024年11月，美国糖尿病协会(ADA)官方期刊Diabetes Care发表了一篇题为“Efficacy and Safety of GLP-1 Medicines for Type 2 Diabetes and Obesity”的综述，通过叙述性回顾的方式，全面描述了GLP-1药物的适应症、益处和安全性问题，深入探讨了GLP-1RA在T2D和肥胖治疗中的潜在价值。尤其是在评估这些药物在不同人群中的风险与益处方面，这篇综述为临床提供了全新的视角。

系统性分析GLP-1药物的疗效与安全性

作者通过叙述性回顾的方式，对GLP-1药物的适应症、益处和安全性问题进行了深入探讨。本文的筛选方法包括对现有文献的综合分析，以及对正在进行的临床试验数据的评估。作者的思路是从GLP-1RA的基本作用机制出发，逐步展开到其在特定患者群体中的疗效和安全性，最终讨论新分子实体和联合疗法的开发前景(图1)。

图1 本文题图

GLP-1药物在2型糖尿病和肥胖治疗中的多面性

GLP-1RA对2型糖尿病患者血糖控制的影响

本综述中，作者详细讨论了GLP-1受体激动剂(GLP-1RA)在2型糖尿病治疗中的血糖控制效果。以SUSTAIN 7研究为例，数据表明，与杜拉鲁肽(Dulaglutide)相比，司美格鲁肽(Semaglutide)能够更显著地降低患者的糖化血红蛋白(HbA1c)水平，平均降幅达到1.0%，而杜拉鲁肽组仅为0.7%。这一结果对于减少糖尿病相关的并发症风险具有重要意义(图2)。

图2 支持GLP-1药物应用的新旧证据

GLP-1RA在体重管理中的作用

在体重管理方面，GLP-1RA同样展现出显著效果。STEP 2试验中，使用司美格鲁肽 2.4 mg的参与者在68周内平均体重减轻6.2%，而在没有2型糖尿病的个体中，体重减轻效果更为显著，可达12%至15%。这些数据表明，GLP-1RA在肥胖治疗中具有巨大潜力，尤其是在STEP和SURMOUNT系列试验中，替尔泊肽(Tirzepatide)显示出高达20%的体重减轻效果。

GLP-1RA对心血管的保护作用

在心血管保护方面，GLP-1RA通过降低血压、餐后脂血症和炎症，为2型糖尿病患者提供了额外的益处。例如，在FLOW试验中，司美格鲁肽每周1mg剂量能够使2型糖尿病患者的主要复合肾脏和心血管终点事件减少24%。这些发现揭示了GLP-1RA在降低2型糖尿病患者心血管风险方面的潜力。

GLP-1RA在肾脏保护中的作用

作者还强调，GLP-1RA在肾脏保护中也具有一定的作用。在2型糖尿病患者中，GLP-1RA能够减少白蛋白尿，并减缓估算肾小球滤过率的下降。在FLOW试验中，司美格鲁肽 1 mg每周剂量在2型糖尿病患者中实现了肾脏和心血管终点事件的显著降低。

GLP-1RA的安全性考量

在安全性方面，作者讨论了GLP-1RA可能的副作用，包括恶心、呕吐、便秘、腹泻等胃肠道反应，以及胆囊疾病和急性肾损伤的风险(图3)。尽管这些副作用可能限制了一部分患者的治疗，但大多数情况下，这些反应随着时间的推移而减轻。

图3 与GLP-1药物相关的已确定和潜在的不良反应​

此外，对于GLP-1RA与胰腺炎和癌症风险的担忧，目前的随机对照试验和现实世界数据并未支持这些关联。在Clalit健康数据库中，对3 290 439人年的543 595名成人2型糖尿病患者进行的9年分析显示，使用GLP-1RA的患者发展为胰腺癌的风险比使用胰岛素的患者低(HR=0.5)，且GLP-1RA使用者中胰腺炎的发生率并未增加。

总结：GLP-1药物的临床应用现状与前景

本综述深入分析了GLP-1RA在2型糖尿病和肥胖治疗中的疗效与安全性，证实了GLP-1RA在降低血糖、减轻体重以及降低心血管事件风险方面的显著效果。特别值得注意的是，GLP-1RA在减少主要心血管事件、改善肾脏结局以及对肥胖患者体重管理的积极影响。作者强调，尽管GLP-1RA展现出广泛的治疗潜力，但其长期应用的安全性仍需进一步研究，尤其是在非糖尿病人群中。未来，随着更多创新GLP-1RA药物的开发，以及对这些药物在结构和机制上差异的深入理解，个性化医疗方法的应用将为改善心血管代谢紊乱患者的生活带来新的希望(图4)。

图4 GLP-1药物的未来​

​参考文献

DRUCKER D J. Efficacy and Safety of GLP-1 Medicines for Type 2 Diabetes and Obesity[J]. Diabetes Care. 2024, 47(11): 1873-1888. DOI: 10.2337/dci24-0003.